L'IMMUNITE INTESTINALE

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Auteure : Séverine Zirah (Maître de conférences, MNHN)

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Comme chez tous les vertébrés, l’immunité de l’Homme repose sur deux grandes voies : l’immunité innée et l’immunité adaptative (Figure 1). L’immunité innée est une réponse immédiate peu spécifique à la présence dans l’organisme de cellules du « non soi ». Elle constitue la première ligne de défense contre les pathogènes. L’immunité adaptative est une réponse inductible très spécifique à un pathogène. Elle a un effet retardé par rapport à l’immunité innée, et confère une protection en cas de réinfection. Ces deux voies sont interconnectées et s’accompagnent d’une réponse inflammatoire, qui se traduit par différents symptômes (rougeur, gonflement, chaleur, douleur) et est impliquée dans la réparation du tissu endommagé.

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Figure 1. Immunité innée et immunité adaptative face à une infection bactérienne. L’immunité innée repose sur plusieurs types de cellules myéloïdes (Tableau 1) et est activée lorsque des récepteurs spécialisés reconnaissent des motifs caractéristiques des bactéries présentes au sein de l’hôte. Elle conduit à la mise en œuvre de mécanismes de défense : lyse, action de peptides et protéines antibactériennes ou phagocytose. L’immunité adaptative repose sur les lymphocytes, qui répondent sélectivement à des motifs spécifiques du pathogène : les antigènes. Les lymphocytes activés exercent en particulier deux fonctions : la production d’anticorps (lymphocytes B) et la destruction des cellules de l’hôte infectées (lymphocytes T), et génèrent un effet mémoire vis-à-vis du pathogène. Immunité innée et adaptative sont connectées. Par exemple, les cellules dendritiques ingèrent les bactéries et exposent à leur surface des antigènes puis les présentent aux lymphocytes naïfs. L’activation de l’immunité s’accompagne d’une réponse inflammatoire (d’après Playfair & Chain1) (télécharger la figure au format pdf) © MNHN.

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La barrière physique

La muqueuse intestinale est constituée d’une couche de tissu conjonctif couverte d’un épithélium (Figure 2). Elle joue le rôle d’interface entre l’environnement extérieur et l’organisme, avec deux fonctions majeures :

  • la fin de la digestion et l’absorption de nutriments
  • et la protection vis-à-vis d’infections par des micro-organismes pathogènes.

La surface absorptive de l’épithélium est considérable (de l’ordre de 300 m2 chez l’adulte), grâce à la présence de villosités et microvillosités. Cette muqueuse est au contact de la dense communauté microbienne qui peuple le système intestinal. Elle exerce donc un rôle de barrière physique, empêchant la colonisation des tissus par les micro-organismes2. Cette fonction de barrière est d’abord assurée par la formation de jonctions serrées entre cellules épithéliales. Cette connexion mécanique de cellules adjacentes implique des protéines spécifiques qui forment des systèmes complexes et dynamiques via des interactions avec le cytosquelette d’actine. Les jonctions serrées contrôlent la perméabilité paracellulaire : elles régulent le flux d’eau et de petites molécules et empêchent le passage de micro-organismes ou d’antigènes.

Cette barrière physique est consolidée par le mucus, produit et sécrété par les cellules mucipares, qui forme une couche protectrice visqueuse à la surface de l’épithélium3. Le mucus est principalement constitué de glycoprotéines, les mucines. Il réduit l’accès des micro-organismes à l’épithélium et concentre les molécules de défense sécrétées par l’hôte.

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Figure 2. Système intestinal : anatomie et effecteurs de l’immunité (d’après Abreu5 et Viswanathan, Hodges & Hecht23). (a) Représentation de la muqueuse intestinale, barrière entre la lumière intestinale et les tissus internes. La surface de l’épithélium est maximisée du fait de l’agencement en cryptes et villosités et de la présence de microvillosités sur les cellules épithéliales. La fonction barrière est assurée par des jonctions serrées entre cellules. (b) Cellules de la muqueuse intestinale et effecteurs de l’immunité. Les cellules souches épithéliales peuvent se différencier en différents types cellulaires : (1) les entérocytes, cellules épithéliales qui bordent la lumière intestinale et sont au contact des nutriments et du microbiote, (2) les cellules mucipares, qui produisent le mucus, (3) les cellules de Paneth, localisées à la base des cryptes, qui secrètent des granules contenant des effecteurs de l’immunité et en particulier des peptides antimicrobiens, et (4) les cellules entéroendocrines, qui sécrètent des hormones. La couche de tissu conjonctif situé sous la monocouche de cellules épithéliales (chorion) contient des vaisseaux sanguins et lymphatiques et est constituée principalement de fibroblastes et de cellules effectrices de l’immunité au sein de la lamina propria (cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes). Les plaques de Pleyer favorisent l’entrée sélective des antigènes et l’initiation de la réponse immunitaire. Les cellules M, situées dans l’épithélium intestinal au niveau des plaques de Pleyer, incorporent les antigènes par endocytose puis les transfèrent aux cellules dendritiques, qui les présentent aux lymphocytes B. Les lymphocytes B après activation se transforment en plasmocytes qui sécrètent des immunoglobulines A (IgA). Les antigènes peuvent également être transmis via le système lymphatique aux ganglions lymphatiques mésentériques, lieu de prolifération et de différenciation des cellules immunitaires. Certaines cellules de l’immunité (lymphocytes, cellules dendritiques) peuvent également être localisées entre les cellules épithéliales © MNHN 

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Les effecteurs cellulaires

Les mécanismes gouvernant la réponse immunitaire reposent principalement sur les globules blancs (leucocytes) : cellules myéloïdes pour l’immunité innée et lymphocytes pour l’immunité adaptative (Figures 1-2, Tableau 1). Dans l’intestin, les lymphocytes résident dans le système lymphoïde4, qui comprend une partie diffuse répartie dans le tissu conjonctif appelée lamina propia et des structures organisées, drainées par le système lymphatique : les ganglions mésentériques et les plaques de Pleyer. Les cellules myéloïdes sont abondantes dans le sang et dans la lamina propria. Toutes ces cellules de l’immunité jouent un rôle de sentinelles : elles détectent les indicateurs de présence des bactéries commensales et/ou les antigènes spécifiques des pathogènes, et adaptent la réponse immunitaire pour maintenir l’homéostasie intestinale, avec une tolérance vis-à-vis des bactéries commensales et au contraire une réponse active dirigée contre les pathogènes.

La reconnaissance des bactéries commensales ou pathogènes passe par des récepteurs présents dans tous les types de cellules de la muqueuse intestinale, qui reconnaissent des motifs conservés produits exclusivement par les micro-organismes. Les plus répandus de ces récepteurs sont les récepteurs Toll-like (ce nom vient de la protéine Toll découverte chez la drosophile), dont il existe 10 représentants chez l’Homme capables de détecter différents motifs (exemples : peptidoglycane, protéines du flagelle, lipopolysaccharides)5. La reconnaissance des pathogènes passe également par des motifs plus spécifiques reconnus par les lymphocytes : les antigènes.

Le déclenchement de l’immunité innée conduit à l’attaque locale du pathogène via différents mécanismes (Figure 1) :

  • la sécrétion de peptides et protéines antibactériennes (défensines, lysozyme,…),
  • la lyse des bactéries, qui implique un ensemble de protéines formant le système du complément,
  • et la phagocytose, ingestion du pathogène conduite principalement par les macrophages et les neutrophiles.

Les mastocytes contribuent à ces processus par la production de médiateurs chimiques impliqués dans la communication entre cellules du système immunitaire, notamment des cytokines et des chimiokines.

L’immunité innée active l’immunité adaptative grâce aux cellules dendritiques (et dans une moindre mesure aux macrophages), qui suite à la phagocytose, exposent à leur surface des antigènes puis les présentent aux lymphocytes naïfs. L’immunité adaptative est principalement activée au niveau des plaques de Pleyer, situées dans le tissu conjonctif de l’intestin grêle, à proximité de l’épithélium. Elles renferment principalement des cellules dendritiques et des lymphocytes regroupés en follicules. Les cellules M, situées dans l’épithélium intestinal à proximité des plaques de Pleyer, endocytent les bactéries et les transfèrent aux cellules dendritiques, qui activent les lymphocytes naïfs par présentation de l’antigène. Une autre voie d’activation se fait au niveau des ganglions mésentériques via circulation des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes dans le système lymphatique. Lymphocytes B et T sont impliqués respectivement dans la production d’anticorps et dans la destruction des cellules infectées. Leur activation génère différentes populations de lymphocytes, qui circulent dans les systèmes sanguin et lymphatique et résident dans la lamina propria et pour certains au niveau de l’épithélium, où ils jouent le rôle de sentinelles. Les anticorps produits dans l’intestin sont principalement des immunoglobulines A (IgA). Ils favorisent le maintien du microbiote commensal non invasif sans activation de réponse inflammatoire, et au contraire neutralisent les pathogènes invasifs, via différents mécanismes :

  • blocage d’épitopes conduisant à l’inhibition de l’adhésion des pathogènes aux cellules épithéliales,
  • association aux sucres de surface limitant la motilité bactérienne,
  • interception de bactéries et toxines à l’intérieur des cellules épithéliales6.

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Tableau 1. Rôle des effecteurs de l’immunité intestinale7Les cellules myéloïdes sont indiquées en bleu, les lymphocytes en rouge © MNHN 

Barrière physique Références
Mucus

Couche protectrice.

Concentration de molécules de l’immunité (IgA, peptides antimicrobiens, lysozyme…).

Rôle immunomodulateur.
3
Jonctions serrées Contrôlent la perméabilité paracellulaire au niveau de l’épithélium. 2
Effecteurs cellulaires
Cellules de Paneth

Localisées au niveau de l’épithélium dans les cryptes intestinales.

Contiennent des granulent qui libèrent des peptides et protéines antimicrobiens (défensines, lysozyme, phospholipase A2…).

Produisent des cytokines.
8
Cellules dendritiques

Abondantes dans la muqueuse intestinale.

Principales cellules phagocytaires présentatrice d’antigène.
9
Cellules entéroendocrines

Dispersées le long de l’épithélium sur l’ensemble du système digestif.

Sécrètent des hormones impliquées dans le métabolisme et la motilité intestinale.
10
Cellules M

Présentes dans l’épithélium associé aux plaques de Pleyer.

Délivrent les antigènes de la lumière intestinale aux cellules dendritiques.
11
Cellules mucipares

Distribuées le long de l’épithélium intestinal.

Produisent le mucus.
3
Cellules souches épithéliales Peuvent se différencier en différents types cellulaires : entérocytes, cellules mucipares, cellules de Paneth, cellules entéroendocrines et cellules tuft. 12
Cellules tuft Cellules épithéliales du système intestinal, de fonction mal connue. 13
Entérocytes

Cellules majoritaires de l’épithélium intestinal.

Rôle majeur dans la digestion et l’absorption de nutriments.

Présentent des microvillosités qui maximisent la surface de la muqueuse intestinale et des jonctions serrées qui contrôlent la perméabilité paracellulaire.

Maintiennent un équilibre entre inflammation et tolérance → rôle dans l’homéostasie intestinale.
14
Lymphocytes B Variété de globule blanc circulant dans le sang. Après activation peuvent se transformer en plasmocytes qui sécrètent des anticorps ou en lymphocytes B mémoire : présentateurs d’antigène à leur surface.  15,16 
Lymphocytes T Variété de globule blanc circulant dans le sang. Après activation, peuvent générer les lymphocytes T cytotoxiques, qui détruisent les cellules de l’hôte infectées, et les lymphocytes T auxiliaires (ou helper), qui activent d’autres acteurs de l’immunité par production de cytokines. Pour ces deux types de lymphocytes T, il existe plusieurs sous-populations ayant des propriétés différentes.
Macrophages

Abondants dans la lamina propria.

Exercent une activité de phagocytose et activité bactéricide sur les bactéries.

Produisent des chimiokines pour recruter des cellules de l’immunité sur le site d’infection.

Cellules présentatrices d’antigènes (occasionnellement).

9

Mastocytes

Cellules peu abondantes de la muqueuse intestinale.

Contiennent des granules contenant différents médiateurs chimiques relargués en réponse immédiate à un pathogène : histamine, protéases.

Sécrètent des cytokines et chimiokines.
17
Neutrophiles

Leucocytes polynucléaires les plus abondants dans le sang.

Migrent dans les tissus vers le site d’infection.

Phagocytent les bactéries et champignons.

Libèrent des granules contenant des protéines bactéricides.
18
Effecteurs moléculaires
Chimiokines Protéines sécrétées sur les sites d’infection on d’inflammation, capables d’y attirer par chimiotactisme les cellules immunitaires. 19
Cytokines

Famille de molécules produites par différentes cellules du système immunitaire (lymphocytes et macrophages), qui assurent les communications intercellulaires.

Ex : interleukines, interférons, chimiokines…
20
Immunoglobulines A (IgA)

Anticorps produits par les lymphocytes B activés, isotype d’immunoglobulines spécifiques de l’intestin.

Contribuent à l’homéostasie intestinale en limitant les processus inflammatoires en réponse aux bactéries commensales et en neutralisant des pathogènes et toxines.
6
Peptides antimicrobiens

Activité antimicrobienne, le plus souvent via une action sur les membranes bactériennes. Ex : défensines.

21
Protéines antimicrobiennes

Lysozyme : activité antibactérienne par destruction de la paroi des bactéries (peptidoglycane).

Phospholipases A2 : Activité antibactérienne par hydrolyse les lipides des membranes.
22
Récepteurs Toll-like Récepteurs présents chez tous les types de cellules de la muqueuse intestinale, qui reconnaissent des motifs généraux des micro-organismes. 5

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Bibliographie :

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Sur le même thème : "Diversité du microbiote intestinal humain", "Microbiote intestinal humain et nutrition" et "Microbiote intestinal humain et immunité".

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Last modified: Wednesday, 9 January 2019, 10:44 AM